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Handelsname

VFEND® (Pulver mit 200 mg zur Herstellung einer Infusionslösung, Tabletten mit 50 und 200 mg, Pulver zur Herstellung einer oralen Saftformulierung mit 40 mg/ml)

Kurzprofil

Voriconazol ist ein Azol der 2. Generation mit guter und breiter in vitro Aktivität gegenüber Schimmelpilzen. Die Substanz kann iv oder bei guter Bioverfügbarkeit oral eingesetzt werden und ist u.a. für die Therapie der invasiven Aspergillose zugelassen. Hauptnebenwirkungen betreffen die Leber, kutane Reaktionen (Photosensitivität? Allergie?) und reversible Visuseinschränkungen. Auf Interaktionen mit anderen über Cytochrom P450 verstoffwechselten Substanzen ist zu achten.
Voriconazol stellt nach einer kontrollierten Studie, die bessere Ergebnisse im Vergleich zu Amphotericin B erbrachten, heute die Substanz der ersten Wahl bei invasiver Aspergillose dar (Herbrecht et al. 2002).

In vitro Aktivität

Voriconazol ist gegen alle Candida spp. aktiv einschließlich C. krusei und C. glabrata, deren Empfindlichkeit gegenüber Azolen der ersten Generation herabgesetzt ist.
Voriconazol zeigt eine breite in vitro Aktivität gegenüber Aspergillus spp. sowie weitere Schimmelpilze.

Pharmakologie

Voriconazol ist parenteral und oral verfügbar. Die intravenöse Formulierung ist in Sulfobutyläther gelöst und wird über 1 – 2 Stunden infundiert. Nach 2 Loadingdosen von 6 mg/kg im Abstand von 12 Stunden beträgt die Dosis 4 mg/kg alle 12 Stunden.
Die orale Bioverfügbarkeit liegt über 90% bei 1 h Abstand zu den Mahlzeiten. Bei Erwachsenen > 40 kg beträgt die Dosis 2 x 200 mg/d. Bei primär oraler Therapie wird eine verdoppelte Dosis am ersten Tag empfohlen. Die Liquorkonzentrationen betragen ~ 50% der Serumkonzentrationen. 95% der Substanz wird via CYP450 verstoffwechselt, die Metaboliten sind nicht aktiv. Die Dosierung muss bei mäßiger bis mittelschwerer Leberinsuffizienz angepasst werden; empfohlen wird eine Halbierung der Erhaltungsdosis. Bei schwerer Lebererkrankung ist vom Einsatz der Substanz abzuraten. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist in der Regel nicht erforderlich; da bei parenteraler Therapie der Lösungsvermittler kumuliert, sollte ab einer Kreatininclearance < 50 ml/min vorzugsweise oral behandelt werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Bewertung begründet eine intravenöse Gabe. Interaktionen sind zahlreich und betreffen u.a. Antikonvulsiva, Immunsuppressiva und einige Antibiotika. Exakte Dosisanpassungen sowie Blutspiegelkontrollen sind dann häufig erforderlich.
Bei Kindern gelten abweichende Dosierungen, die Sie bitte den Fachinformationen entnehmen. (siehe unten)

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste und substanzspezifische Nebenwirkung betrifft das visuelle System in Form einer Photopsie (Farbsehstörungen, verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit). Diese Nebenwirkung tritt meist in der ersten Behandlungswoche auf, ist reversibel und mit elektroretinographischen Veränderungen assoziiert, und führt selten zum Absetzen der Substanz, da in der Regel eine dringliche Therapieindikation besteht. Dauerschäden an der Retina wurden bisher nicht dokumentiert. Eine ambulante Initialtherapie ist aus diesem Grund mit erhöhtem Risiko verbunden und sollte möglichst vermieden werden. Visuelle Halluzinationen können auftreten und sind nicht mit Photopsie assoziiert.
Exantheme können auftreten und sind teils mit Photosensitivität assoziiert, so dass direkte Sonnenlichtexposition vermieden werden sollte. Schwere Reaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse sind vereinzelt dokumentiert worden.
Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Transaminasen, werden in ähnlicher Häufigkeit wie bei anderen Azolen beobachtet und sind meist asymptomatisch. Seltener tritt eine medikamentenassoziierte Hepatitis auf, die mit erhöhten Blutspiegeln assoziiert zu sein scheint. Leberfunktionstests sollten unter Therapie in zweiwöchigen Abständen erfolgen und Patienten mit schweren Lebererkrankungen sollten nicht mit Voriconazol behandelt werden.

Klinischer Einsatz

Voriconazol wurde zur Therapie invasiver, darunter auch pulmonaler Aspergillose (IPA) zugelassen auf der Basis der Ergebnisse einer kontrollierten, randomisierten Studie bei Patienten überwiegend mit hämatologischen Neoplasien, die im Vergleich zu Amphotericin B eine erhöhte Ansprechrate (53% vs 32%) und ein signifikant höheres Überleben (71% vs 58%) zeigte (Herbrecht, NEJM 2002). Diese Ergebnisse sprechen dafür, die Substanz als first line Medikament in dieser Indikation einzusetzen, da bekannt ist, dass die Prognose der IPA direkt vom Zeitpunkt des Beginns einer effektiven antimikrobiellen Therapie abhängt. Darüberhinaus sind bei den meist schwerkranken Patienten die fehlende Nephrotoxizität und Knochenmarkstoxizität gegenüber Amphotericin von Vorteil. Günstige Erfahrungen bestehen auch in der Therapie anderer Schimmelpilzinfektionen, die bei immunsupprimierten Patienten eine zunehmende Rolle spielen. Dagegen besteht kein Grund zum Ersatz von Fluconazol durch Voriconazol bei Candidainfektionen durch Fluconazol – empfindliche Stämme; primäre Candidapneumonien sind allerdings ohnehin sehr seltene Ereignisse.

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